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宁波一家妇科医院iPSC的CAR-NK疗法被批准用于临床反应c

admin 不育治疗 2021-03-02 17:53:03 宁波市的妇科医院
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最近,致力于细胞免疫疗法发展的命运治疗学宣布,美国FDA已批准其为FT596申请一种新的研究药物(IND)。FT596来源于克隆诱导多能性(ipsC)细胞系,是公司第一个现成的针对多种肿瘤相关抗原的CAR-NK细胞免疫疗法。

命运计划启动一项用FT596和CD20单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究。宁波妇科医院

宁波市的妇科医院iPSC来源的CAR-NK疗法获批临床应对CAR-T复发和成本挑战

“FT596是一种突破性的候选产品,有可能取代目前针对患者的同种异体CD19 CAR-T细胞免疫疗法,这种疗法只识别一种抗原,无法解决抗原逃逸引起的复发的主要风险,”命运治疗公司总裁兼首席执行官斯科特沃奇科(Scott Wolchko)说。“FT596强大的临床开发策略旨在用多种肿瘤相关抗原治疗b细胞淋巴瘤和白血病。我们认为,与靶向CD19 CAR-T细胞的单一抗原相比,候选产品的工程功能及其在多个治疗周期中的成本效益将为患者提供更深和更持久的反应。"

FT596是公司专有iPSC产品平台上第三个现成的、来源于ipsC的NK细胞候选产品,不到一年就通过FDA批准进行临床研究。公司正在对FT516和FT500进行首个人体临床试验:FT516是一种现成的用于hnCD16工程表达的NK细胞疗法,用于治疗急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤;FT500是一种现成的NK细胞疗法,用于治疗晚期实体肿瘤。

虽然CD19 CAR-T细胞疗法在某些B细胞恶性肿瘤中显示出深刻的临床反应,但并非所有患者都对该疗法有反应。即使是最初在宁波妇科医院回应的人,回应的持久性仍然是一个关键的挑战。肿瘤细胞表面靶抗原CD19的下调已被临床证明是耐药的重要机制之一。

FT596是一种含有三种活性抗肿瘤成分的细胞疗法,其独特的设计旨在克服CD19抗原的逃逸:

专为NK细胞生物学优化的CD19 CAR,包括NKG2D跨膜域、2B4共刺激域和CD3-信号域;

除了靶向CD19的专利CAR,FT596还表达了一种新的未切割的CD16(hnCD16)Fc受体,其被修饰以增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。宁波妇科医院同时做了CD19等抗原(如CD20)靶向。

FT596还表达白细胞介素-15受体融合蛋白(IL-15RF),是一种有效的细胞因子复合物,能促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。宁波妇科医院不需要全身性细胞因子的支持。

总之,FT596的这些特性是以最大限度的发挥治疗功效,最小化毒性为目的的。

在FT596的临床前研究中,公司已经证明同时激活CAR和hnCD16靶向模式结合IL-15RF信号可以产生协同抗肿瘤活性。与单个受体激活相比,淋巴瘤癌细胞中同时激活受体时,观察到脱粒和细胞因子释放增加,表明双抗原结合可引起更深和更持久的反应。此外,在由CD19和CD19-肿瘤细胞组成的混合细胞组合物的细胞毒性试验中,FT596和利妥昔单抗(CD20单克隆抗体)的组合有效地消除了肿瘤细胞的异质性群体,这在靶向CD19 CAR-T细胞的单一抗原中是没有实现的。

另一方面,FT596来源于克隆的主诱导多能性(iPSC)系。目前,Fate的ipsC产品平台已获得100多项已公布专利和100多项待批专利申请的IP组合支持,用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品。

去年6月,在权威期刊《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)上发表的一项新研究中,加州大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员报告说,在小鼠卵巢癌模型中,ipsC衍生的CAR-NK细胞显示出与CAR-T细胞相似的活性,但毒性较低。这项研究的主要负责人是丹考夫曼博士,他的相关专利已经提交。他与命运疗法的科学家合作,促进这项技术的临床转化。

CAR-NK细胞可以显著提高NK细胞的功效特异性,其原理是将肿瘤特异性抗原受体包埋在NK细胞表面,使NK细胞能够靶向识别并破坏肿瘤细胞。研究表明,CAR-NK比ADCC具有更强的细胞毒性。在CAR的应用上,宁波妇科医院NK细胞比T细胞有优势:

许多临床研究证实,同种异体NK细胞不会引起移植物抗宿主反应(GVHD)。

NK细胞不分泌导致细胞因子释放综合征(CRS)的炎症因子,如IL-1、IL-6。

CAR-NK细胞可以通过NK细胞自身的抗肿瘤特性,识别并杀伤CAR靶点下调或缺失的肿瘤细胞,从而提高免疫治疗效果。

异体NK细胞来源广泛,包括外周血、NK细胞系、脐带血、诱导多能、NK-92等细胞系。

目前关于CAR-NK的临床试验很多,大多集中在血液肿瘤,试图解决CAR-T未能解决的实体瘤。

博生吉医药科技(苏州)目前至少有4项分别靶向CD19、CD7、CD33 和MUC1的CAR-NK临床研究正在开展。

  →MD安德森癌症中心的研究人员正在研究CAR-NK细胞疗法,使用脐带血来源NK细胞,并经过基因改造插入了识别CD19的CAR。目前正在进行2017年开始的临床试验(NCT03056339)。受试者患有复发性疾病,并且正在关注B淋巴恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病。

  → 2017年底,科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院在权威医学期刊Molecular Therapy发表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。

  结果显示,由科济生物联合上海市肿瘤研究所利用自主知识产权抗体制备的GPC3-CAR-NK细胞株(NK-92/9.28.z)在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌,并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。与目前的CAR-T细胞治疗相比,CAR-GPC3-NK治疗方案节约大量成本。

  Fate公司认为,目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程,成本高昂且费时,并导致显着的产品异质性- 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。

  那么,在早期成功的基础上,如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品?答案可能是ipsC这样的可再生主细胞系。

  通过选择、表征和再生使用单个细胞,ipsC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。

  早在2013年,Dan Kaufman博士(加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学科和细胞治疗主任医学教授)和他的团队开发了一种从人类ipsC中大量扩增NK细胞的方法,以用于癌症的治疗。相关成果在Stem Cells Translational Medicine上发表。

  经过大量的临床前试验,FDA于去年11月批准Kaufman博士和Fate公司开展I期临床试验,测试ipsC衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对晚期实体瘤患者的疗效。

  2019年2月, Fate公司宣布FDA批准另一款NK细胞疗法FT516的IND申请,宁波市的妇科医院初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。

  去年5月,Mesoblast与Cartherics宣布建立合作伙伴关系,开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模生产iPSC来源的同种异体CAR-T细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的ipsC转化为潜在的无限数量的杀伤性T细胞,从而消除生产自体CAR-T细胞所需的昂贵资源,以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成的”CAR-T细胞治疗。

  2019年7月,武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于ipsC的CAR-T疗法(简称iCART)授权给武田。武田将对该疗法进行临床开发,拥有开发和商业化iCART产品的独家权利,CiRA将获得该疗法临床开发和应用的里程碑付款。预计iCART将在2021年进行第一次人体测试。

  此外,近期获得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开发针对血液和实体肿瘤ipsC同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从成体干细胞中产生的干细胞平台,具有无限的自我更新能力,可以进行多轮细胞工程改造。这些工程化改造将产生修饰细胞的主细胞库,从而可以扩大和分化成免疫效应细胞,提供大量的同种异体和同质治疗产品。

  基于ipsC的细胞疗法已经成为聚光灯下的新主角,就成本而言,有可能是从几十万美元转变到几千美元的巨大飞跃!(生物谷

  小编推荐会议2019无锡国际生物医药论坛暨第九届Cell Death & Disease国际研讨会-新药研发

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