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北京不孕不育儿童主任春荣:免疫细胞疗法全面展开CAR-T治疗

admin 不育治疗 2021-03-02 17:52:07 北京不育不孕
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2021年1月29日至30日,由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液医院(中国医学科学院血液研究所)承办的首届中国血液学科发展大会在天津成功召开,向全国人民呈现了一场盛大的中国顶尖血液学科高质量学术会议。

这次发布会邀请了业内大咖来谈未来。高波医疗集团北京博仁医院佟春荣主任与多位专家就CAR-T疗法的应用和发展进行了探讨。童春荣主任是国内较早从事血液肿瘤细胞免疫治疗的专家之一,带领团队在CAR-T治疗方面取得了突出的成就。为此,CCMTV临床频道邀请童春荣主任就CAR-T相关话题进行专访。

北京不育不孕童春容主任:免疫细胞治疗发展如火如荼CAR-T治疗赶超美国但仍面临挑战

抗逆转录病毒疗法在血液肿瘤免疫治疗领域的现状

免疫疗法和免疫细胞疗法是两个概念。免疫疗法是利用人体免疫系统杀死肿瘤,主要包括五类:一是免疫细胞疗法,即利用患者自身或他人的免疫细胞杀死肿瘤;第二,肿瘤疫苗;第三,抗体疗法;第四,PD-1等药物改善体内免疫微环境;第五,北京不孕不育非特异性免疫药物,如甘油素等。

近年来,对负载嵌合抗原受体(CAR-T)的T细胞的治疗再次将免疫细胞治疗推向了一个新的高度,CAR-T在2010年初报道了临床治疗的成功案例。2017年8月30日,人类抗癌史上发生了一件值得铭记的大事。这一天,美国食品和药物管理局(FDA)批准了诺华突破性的CAR-T免疫疗法Kymriah,成为世界上第一个批准的CAR-T细胞治疗产品,用于治疗25岁以下难治性B细胞急性淋巴细胞白血病或继发或以上复发的患者。在FDA发布批准文件之初,就有一句话:“今天,美国FDA做出了历史性的决定,批准了美国第一个基因治疗产品,为癌症等严重威胁生命的疾病开辟了新的治疗途径。”

CAR-T之所以如此显著,是因为它对晚期癌症患者有非常好的疗效,即使是在肿瘤细胞较多的情况下。而以往的免疫治疗主要是去除少量残留肿瘤细胞,防止复发。CAR-T惊人的疗效迅速掀起了全球免疫细胞疗法的高潮。

2015年,我们团队用CAR-T细胞成功治疗了难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者,发现CAR-T细胞在许多晚期血液肿瘤的治疗中发挥了重要作用,尤其是B细胞和浆细胞肿瘤,因为这些晚期患者接受了之前所有的治疗,甚至造血干细胞移植也无效,几乎没有存活的可能。经CAR-T治疗的难治复发急性B淋巴细胞白血病完全缓解率达90%以上。完全缓解后,移植或多靶点CAR-T联合靶向治疗可治愈70%,总体治愈率达60%以上。北京不孕不育因此,CAR-T疗法在免疫治疗领域取得了里程碑式的突破。

CAR-T细胞疗法是在美国发展起来的,从提出到现在已经研究了30多年。自2010年以来,已成功应用于晚期慢性淋巴细胞白血病的临床治疗,11年来得到了世界同行的广泛认可。目前,美国已经正式批准了诺华和凯特的两款CD19-CART商用产品。北京不孕不育中国食品药品监督管理局尚未正式批准该产品。据了解,经中国食品药品监督管理局批准,美国公司的CD19-CART产品即将在中国正式应用。此外,还有许多临床研究正在申请中。CAR-T领域的研究主要集中在美国和中国,中国在临床应用上有赶超美国的趋势。根据Clinicaltrials.gov网站上的数据,中国已成为2017年9月注册更多CAR-T试验的国家。截至2021年2月19日,中国注册的卡丁车试验数量已达到421次,而在美国

美国对CAR-T进行了创新,这也是一个相关专利较多的国家,而中国进行了进一步的创新,甚至在某些方面超过了美国。

中国医学科学院血液医院王建祥教授团队使用的CD19-CART抗体域是自己发现的。二期临床试验已获中国食品药品监督管理局批准,一期临床试验结果显示了良好的临床疗效和安全性。

BCMA-CART由中国南京联想公司研发,在晚期多发性骨髓瘤的治疗上取得突破。

我们团队先后使用各种靶点的CAR-T细胞治疗晚期B细胞肿瘤,如急性B细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。并在国际血液学会议上多次发言,在该领域的权威期刊上发表论文,引起了国际上的广泛关注。

华中科技大学同济医院周建凤团队采用全人源双靶点CAR-T技术,体内中和抗体作用小,治疗效果持久,对提高淋巴瘤治疗成功率起到了积极作用。他们使用全人类CD19/CD22CAR-T细胞序贯输注治疗复发/难治性b淋巴细胞肿瘤。结果表明,非霍奇金淋巴瘤患者的总有效率达72.2%,完全缓解率为50%。该小组还探讨了CD19/CD22CAR-T细胞混合物在治疗移植后复发/难治性b淋巴细胞肿瘤中的疗效和安全性,中位随访时间为13。

中国的临床专家在CAR-T领域进行了广泛的探索,如寻找新的靶点使CAR-T在体内更有效、更特异、副作用更少、成本更低

等方面取得了较大进展。如更初CAR-T要在重症监护病房(ICU)中进行,足以说明治疗过程的危险性,而现在,随着对副作用的了解,CAR-T在普通病房就可以进行。我们团队显示,CAR-T可以使一些既往证明药物难以治愈的高危险B细胞肿瘤可以达到长期无复发生存,使CAR-T可能成为一线治疗方案,而不仅仅是难治复发患者,如老年性或高危险性急性B淋巴细胞白血病,北京不育不孕高级别B细胞淋巴瘤等;这些证明了中国在CAR-T领域取得的进展。

  CAR-T成功的关键因素有三点。

  更核心的部分是抗原嵌合受体(CAR),CAR的基本结构包括一个细胞膜表面的抗原结合区(是CAR-T细胞定向到肿瘤细胞的关键部分,也就是CAR-T针对的靶点,该靶点不同,代表不同的CAR-T;通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的ScFv段);一个胞外铰链区(Hingarea),一个跨膜区(Transmembraneregion)和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序(Immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)。这些部分装载到一个载体上,目前批准应用的有慢病毒载体和逆转录病毒载体。CAR-T治疗要成功首先需要CAR能够快速安全生产,能够装载入人的T细胞内形成CAR-T,CAR-T并能够在人体内扩增,CAR-T细胞能够进入肿瘤部位且只杀伤靶点阳性细胞。所以,这个技术复杂程度高,也是CAR-T难以在全世界各个国家广泛生产的原因。

  第二,CAR-T细胞的培养,即将CAR装载入T淋巴细胞中,如何让CAR-T细胞在体外很快培养成功且能够在患者体内增殖也有技术难度,目前还在不断改善中。

  第三,临床应用,由于CAR-T治疗的患者均为难治复发性的,且肿瘤细胞较多。CAR-T细胞输入患者体内后几天内大量增殖并杀伤大量肿瘤细胞,会产生较多副作用,所以,CAR-T的应用需要抢救能力强的临床医护团队。美国药监局批准的CAR-T生产公司需要对临床医护进行培训,包括CAR-T产品的使用方法、副作用的预测及其处理,建立非常有经验的临床团队。

  CAR-T在使用过程中,大量的临床证据都证明它非常有效,能使很多难治复发B细胞及浆细胞肿瘤患者达到完全缓解,让他们获得长期生存甚至治愈的希望。CAR-T治疗的第—大困难是整个治疗过程非常昂贵。有数据显示,全球已上市的CAR-T细胞产品的定价均超百万元人民币。据报道,北京不育不孕诺华将全球第—款CAR-T细胞定价为一次性收费47.5万美元;Kite制药的Yescarta在上市之初公布用于治疗非何奇金淋巴瘤(NHL)的定价为37.3万美元。而这仅仅是细胞产品的价格,整个治疗的总费用还不止这些。因此我们呼吁中国CAR-T制备公司应尽力想办法降低成本,让更多患者能够获得治疗。

  其次是需要有处理并发症能力的临床专业医护团队。不能像一般药物一样被广泛使用,CAR-T生产公司需要对应用的医护团队进行严格培训和评估。

  CAR-T治疗的肿瘤细胞膜表面需要抗原靶点阳性,而很少正常细胞膜表面表达该抗原靶点,否则CAR-T治疗会产生致命性副作用。目前符合此条件的肿瘤比较少,目前CAR-T治疗更成功的案例是B细胞及浆细胞肿瘤。而且肿瘤是异质性的(同一患者不同肿瘤细胞表达抗原可能不一样),寻找多种好的CAR-T治疗靶点也是科学家的研究热点。

  对于实体肿块,CAR-T如何克服肿瘤产生的抑制环境,快速增殖并进入肿瘤将其杀伤也是需要攻克的难题。

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